1、冷凍幹燥(以下簡稱凍幹)是一個穩定化的物質幹燥過程。是將含水的物質，先（xiān）凍結（jié）成固態，而後使其中的水分從固態直接升（shēng）華變成氣（qì）態排（pái）除，以除去水分而保存物質的方法。
 

　　2、溶液（yè）狀態的產品經冷凍處理後，先後經過升（shēng）華和解吸（xī）作用，使產品中的溶劑減少到一定程度，從而阻止微（wēi）生物的生成或溶質與溶劑間的化學反應，使產品得以長時間保存並保持原有的性（xìng）質。
 

　　3、真空冷凍幹燥法是（shì）液態→固態→氣態的過程。在凍幹過（guò）程中，溶質顆粒之間的“液態橋”已被凍成“固態橋”，兩顆粒間（jiān）的相對位置已經被固定下來，並且兩顆粒之間（jiān）不存在氣液界麵（miàn）的表麵張力。隨著（zhe）溶劑（jì）的不斷升（shēng）華，“固橋”不斷減少，但兩顆粒之間的相對位置已（yǐ）不再（zài）發生變化，直至“固態橋”*消失。
 

　　凍幹的優點 (和通常的幹燥方法如曬幹、烘幹、煮幹、噴霧幹燥及真空幹燥相（xiàng）比)
 

　　1、它是在低溫下幹燥，不使蛋（dàn）白質產生變（biàn）性，使微（wēi）生物（wù）之類失去生物活力。
 

　　2、由於是低溫幹燥，使物（wù）質中的揮發性成分和受（shòu）熱變性的營養成分和芳香成分損失很小（xiǎo） 。
 

　　3、在低溫幹燥過程中，微生（shēng）物的生長和酶的（de）作用幾乎無法進（jìn）行，能（néng）*好 地保持物（wù）質原來的性狀。
 

　　4、幹燥後體（tǐ）積、形狀基本不變，複水性好（hǎo）。
 

　　5、因一般係真空下幹燥，氧（yǎng）氣極少（shǎo），使易氧化的物質得到了保護。
 

　　6、能（néng）除去物質中 95-99.5% 的（de）水分（fèn） , 製品的保存期長。
 

　　凍幹技術的運用（yòng）
 

　　1、生物（wù）製品、藥品方麵：如抗菌素、抗毒素、診斷用品和疫（yì）苗的保存。
 

　　2、微生物和藻類（lèi）方麵：如各種細菌、酵母、酵素、原生動物、微細藻類等的長期保存（cún）等。
 

　　3、生物標本、生物組織方麵：如製作各種動（dòng）植物標本，幹燥保存用於動物異種或同種移植的（de）皮膚、角膜、骨骼、主動脈、心瓣膜等邊（biān）緣組織。
 

　　4、製作用於光學（xué）顯微鏡、電子掃（sǎo）描（miáo）和透（tòu）射顯微鏡的小組織片。
 

　　5、食品的幹燥方麵：如咖（kā）啡、茶葉（yè）、肉魚蛋類、海藻、水果、蔬（shū）菜、調（diào）料、豆腐、方便食品等。
 

　　6、營養品及中（zhōng）草藥方麵：如蜂王漿、蜂蜜、花粉、中草藥製劑（jì）等。
 

　　7、超細微粉的製備方麵：如製取Al2O3、ZrO2、TiO2、Ba2Cu3O7～8、Ba2Ti9O20等超細微粉。
 

　　8、其他方麵：如（rú）化工（gōng）中的催化劑，凍幹後可提高（gāo）催化效率5～20倍；將植物葉子、土壤凍幹保存，用以研究土壤、肥料、氣候對植（zhí）物生長的影響（xiǎng）及生長因子的作用；潮濕的木製文物、淹壞的書籍稿件等用凍幹法幹（gàn）燥，能大限度地保（bǎo）持原狀等。
 

　　水和溶液的性質
 

　　物質有固、液、汽三態。物質的狀（zhuàng）態與其溫（wēn）度（dù）和（hé）壓力有關。如圖所示，水 (H2O )的狀態平（píng）衡（héng）圖（tú）。圖中（zhōng） OA 、 OB 、 OC 三（sān）條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩（liǎng）相共（gòng）存時其壓力和溫度（dù）之間的（de）關係。分別（bié）稱為溶化線、沸騰線、升華（huá）線。此（cǐ）三條曲線將圖麵分成（chéng） I 、 II 、 III 三（sān）個區域，分別稱為固相（xiàng）區、液相區和氣相區。箭（jiàn）頭 1 、 2 、 3 分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽（qì）的過程。曲線 OB 的頂端有（yǒu）一點 K ，其（qí）溫度為 374 ℃ ，稱為臨界點。若（ruò）水蒸汽的溫度（dù）高於其（qí）臨（lín）界溫度 374 ℃ 時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也（yě）不能變成水。三曲線的交點 O，為（wéi）固、液、 汽三相共存的狀態，稱為三相點，其溫（wēn）度為 0.01 ℃ ，壓力為 610Pa 。在三相點以下，不存在液（yè）相。若將冰麵的壓力保持（chí）低於 610Pa ，且給冰加熱，冰就會不（bú）經液相直接變成氣相，這一過程稱為升華。
 

　　溶液的冷凍幹燥過程
 

　　凍幹溶液一般都是配置成含固體物質4%-15%的稀溶液。
 

　　溶液裏水（shuǐ）的組（zǔ）成：
 

　　1、大（dà）部分水是以（yǐ）水分子的形式存在於溶液中的自由（yóu）水。
 

　　2、少部分是吸附於固體物（wù）質（zhì）晶格間隙中或以氫鍵方式結合在一些極性基（jī）因團上（shàng）的結合水。
 

　　3、固定於生（shēng）物體和細（xì）胞中（zhōng）的水，大部分也是（shì）可以凍結和（hé）升華的自（zì）由水。也含有一些不能凍結、很難去除的（de）結合水。
 

　　凍（dòng）幹的目的（de）就是在低溫、真空環境中除去物質中的自由水（shuǐ）和（hé）一部分吸附於固體（tǐ）晶格間隙中的結合水。凍幹過程分為以下（xià）幾個步驟：
 

　　預凍結
 

　　預凍是將（jiāng）溶液（yè）中的自由水固化，賦予產品幹燥後與幹燥前有相同的形態，防止抽空幹燥時起泡、濃縮、收（shōu）縮和溶質移動等不（bú）可逆變化發（fā）生。
 

　　溶液在凍結過程中（zhōng），需過冷（lěng）到冰（bīng）點以下（xià），其內部產生（shēng）晶核以後，自（zì）由水才開始以純和冰（bīng）的形式結晶（jīng），同時放出結晶（jīng）熱，使（shǐ）其溫度上升到冰點，隨（suí）著晶體（tǐ）的生長，溶液濃度增加（jiā），當濃度到達共晶濃度，溫度下降到共晶點以下（xià）時，溶液就全部凍結。
 

　　冷（lěng）卻速度（dù）愈快，過冷溫度越低，所形成的晶核數量越（yuè）多，晶體來不及生長就被凍結，形成的晶粒數量越多，晶粒也細。冷卻速（sù）度慢，形成的晶粒數量越（yuè）少，晶粒也粗大。凍幹製品升華（huá）前，必須凍結到一定的溫度，這個溫度應設在製品的共（gòng）溶點以下10至20℃左右，如不（bú）經過（guò）預凍直接抽真空，當壓力降到一定程度時，液體就會（huì）被抽去。這種情（qíng）況也叫蒸發，這種蒸汽叫（jiào）做不飽和蒸汽，如果製品凍結不實而抽真空，液體中（zhōng）的氣體迅速逸出而引起“沸騰”的現象（xiàng）。製品如在“沸（fèi）騰”中凍結，有部分可能逸出瓶外，引起藥物損失或使製品表麵凹凸不平（píng）。由此可見，共溶點的溫度（dù）是保證產品正常幹燥的安（ān）全（quán）的溫度，隻（zhī）能比它低，不能高（gāo）於共溶點溫度。
 

　　升華幹燥（zào）(一次幹（gàn）燥)
 

　　將凍（dòng）結後的產品（pǐn）置於密閉的真空容器（qì）中加熱，其冰晶就會升華（huá）成水蒸氣逸出而使產品脫水幹燥。幹燥是從（cóng）外表麵開始逐步向（xiàng）內推移的，冰晶升（shēng）華後殘留下的空隙變成而後升華水蒸氣的逸出通道。已幹（gàn）燥（zào）層（céng）和凍結部分的（de）分界（jiè）麵(實際上是（shì）一薄層)稱為升華界麵。在（zài）生物製品幹燥中（zhōng），升華界麵約以（yǐ）1mm/h的（de）速度向內推進。當全部冰晶去除時，升華幹（gàn）燥就完成了，此時可除去水分90%左右。製品中冰的升華是（shì）在升華界（jiè）麵處進行（háng）的。升華時所需要的熱量是由加熱設備(通過擱板)提供，從擱板（bǎn）傳來的熱量由以下幾種途徑傳（chuán）至產品的（de）升華界麵：固體的傳導，輻（fú）射，氣體（tǐ）的對流（liú）。
 

　　設備升華時受以下幾個溫度限製：
 

　　產品凍結（jié）部分的（de）溫度應低於產品共溶點的溫度。
 

　　產品幹燥部分的溫度要低於其崩解溫度或容許的*高溫（wēn）度(不燒焦或性變（biàn）)。
 

　　*高（gāo）擱板溫度。
 

　　解析幹燥(二次幹燥)
 

　　階段幹（gàn）燥是將（jiāng）水以冰晶（jīng）的形式除去的，因此（cǐ）凍幹層的溫度和升華界麵的壓（yā）力都（dōu）必須控製在產品共溶點(或崩解（jiě）溫度)以下，才不致使冰晶溶化。但對於吸附水，其吸（xī）附能量高，如果不提供足夠的能量，水就不可能從吸（xī）附中解析出來（lái）。因此，這一（yī）階段產品的溫（wēn）度應（yīng）足夠地高（gāo），隻要（yào）不超過允許的*高溫度，不燒毀產品和不造成產品過熱而變性（xìng）就可。同時，為了使解吸出來的水蒸（zhēng）氣有足夠的推動力逸出產品，必須使產品內外形成較大（dà）的（de）蒸汽壓差，因此這（zhè）一階段箱體內要保持高真空。第二階（jiē）段幹燥後，產品（pǐn）殘餘水分的含量一般可以控製在0.5%-4% 之（zhī）間。
 

　　凍（dòng）幹過程的幾個關鍵概念
 

　　共晶溫度
 

　　幾種（zhǒng）物（wù）質（zhì）組成的混合溶液（yè），在凍結過程中，開始時某些組分結晶析出， 使剩下的溶液濃度發生變化。當達到某一（yī）溫度或溫（wēn）度區域時，其液態和所形成的固態中的組分*相同，這時的溶液稱為共晶溶液，這（zhè）時的（de）
 

　　溫（wēn）度或溫度區間稱為該溶液的共晶點或共晶區，也稱為（wéi）*固化溫度，它是產品在冷卻過程中從液態結（jié）束轉向固態的*高溫度（dù）。共晶溫度為凍幹（gàn）過（guò）程中預凍應（yīng）達到的*高溫度，一般預凍過（guò）程應（yīng）低於其共晶溫度10-20℃。
 

　　共溶溫度
 

　　固態（tài）混合溶液在升溫融化過程中，當達到某一溫度時，固體中（zhōng）開始出（chū）現液態此溫度稱為溶液（yè）的共溶點，或稱開始溶化溫度。它是產品升溫過程中從固態開始出現液態的低溫度。在一（yī）次幹（gàn）燥中（zhōng）物料凍結層溫度一定要低於共溶點。
 

　　共晶（jīng）點的（de）測定有電阻測定法、熱差分析測定（dìng）、低溫顯微鏡直接（jiē）觀察、數字公式計算測定。 溶液凍結過程中，由於離子的漂移率隨溫度的下降而逐步降低，電阻（zǔ）增大，隻要有液體存在，電流就可（kě）流動（dòng），一旦全部凍（dòng）結，帶電離子不能移動，電阻會忽（hū）然增大，根據這個原理，測出溶液的共晶點。
 

　　塌陷溫度：
 

　　凍幹時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據（jù）的空間成為空穴，因（yīn）此凍幹層呈多孔蜂窩狀海綿體結構。此結構與溫度有關。當蜂窩狀結構體的固體基質溫度較高時，其剛性降低。當溫度達到某一臨界值時（shí），固體基（jī）質的剛性不足以維持蜂窩狀結構，空穴的固形物基質壁將發生塌陷，原先（xiān）蒸汽擴散（sàn）的通道被封閉，此臨界溫度稱（chēng）為凍幹物料的崩潰溫度（dù）或塌陷溫度。
 

　　玻璃化轉變溫度：
 

　　當溫度降低時，液態轉變為固態（tài），有兩種不同狀態-晶態（tài）和（hé）非晶態。在非晶（jīng）態固體材料中，原子、離子或分子的排列是無規則的。因為人們（men）已習慣將融化物質在冷卻過程（chéng）中不發生結晶的無機物質稱為玻璃，所以後來逐見地將其他（tā）非晶態均（jun1）稱為玻璃態。由於在藥品凍幹中要求更加嚴格，希望藥品在凍幹過程中處於玻（bō）璃化溫度以下。但（dàn）這（zhè）裏玻（bō）璃化轉變溫度不是指*的玻璃（lí）化，因為*的玻璃化是指（zhǐ）整（zhěng）個（gè）樣品都形成了玻璃態，實現*玻璃化要求（qiú）*的降溫速率，幾乎是不可能的。凍幹過程的玻璃化溫度指大凍結濃縮液的玻璃（lí）化轉變溫度。因（yīn）為在凍結過程中隨著冰晶的析出，剩餘溶液（yè）的濃度逐漸增加，當達到一定濃度時，剩餘的水分不（bú）再結晶，此時的溶液達到大（dà）凍結濃縮狀（zhuàng）態，對應的溫度稱為（wéi）大凍結濃縮液的玻（bō）璃化轉變溫度（dù）
 

　　凍幹的三個（gè）關鍵要素
 

　　1、處方
 

　　確定（dìng）處方是關鍵的步驟。
 

　　溶（róng）液的組成關係到冷凍、升華（huá）等步驟的實施。
 

　　處方包括：
 

　　活性成分（fèn）；賦形劑；工藝用水。
 

　　2、重（chóng）要的熱力學（xué）性能:(凍幹工藝曲線)
 

　　過冷的程度；結晶的程度；崩解溫度或共晶溫度；亞穩狀態間隙物
 

　　質的相變化；溶液的結晶熱；間（jiān）隙物質的熔化溫度。
 

　　3、好的凍幹機（jī）
 

　　滿足GMP要求；性能（néng）；能量隨意調節；重演性強。
 

　　凍幹曲線的製（zhì）定
 

　　凍幹（gàn）曲線（xiàn）是表示凍幹過程中產品的（de）溫度、壓力隨時間而變化的曲線。凍幹曲線的形狀與產品的性能（néng）、裝量的多（duō）少、分裝容器的種類、設備條件等許多因素（sù）有關。製定凍幹（gàn）曲線，主要確定以下參數：
 

　　a、預（yù）凍速率
 

　　預凍速率的快慢，對產品中晶粒（lì）的大小、活菌的（de）存活率和升華速率有直接影響。慢凍晶粒大，產品外（wài）觀粗糙，不易損傷活（huó）菌，但升華速率快。速凍晶粒小，產品外觀細膩，升華速率慢。
 

　　b、預凍（dòng）溫度
 

　　製品（pǐn）溫度應低於其共（gòng）溶點5-10℃。
 

　　c、預凍時間
 

　　預凍所需時（shí）間要根據不同的具體條件而定，總的原則是應使產品各部（bù）分*凍牢。在製品溫度（dù）降到（dào）預定的低溫度後，還需在（zài）此溫度下保持1-2h，才能進行升華。
 

　　d、冷凝器降溫時間和溫度
 

　　冷凝器溫度的高低，應（yīng）根據製品升華（huá）的溫度而（ér）定。升華溫度低，相應要求冷凝器的溫度也低。升華的*佳（jiā）速率是（shì）在產（chǎn）品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左右。過低的壓力不僅不能加快升華，相反還會向產品（pǐn）的供（gòng）熱性（xìng）能（néng）差，降（jiàng）低升華速率（lǜ）。
 

　　e、升華速率和幹燥時間
 

　　升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力而定。隻要幹（gàn）燥（zào）箱內的壓力維持在允許的*高壓力下，升溫速率就可提高。一次幹燥時，可粗略的以每小時幹燥製品厚度1mm計（jì）。可以根據（jù）下（xià）列現象來判斷：
 

　　1、幹燥層和凍結層的交界麵達到瓶底並消失。
 

　　2、產品（pǐn）溫度上升到接近導熱（rè）油的溫度。
 

　　3、幹燥箱內壓力下降到冷（lěng）凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不（bú）變。
 

　　4、關閉中隔閥，箱內壓力上升速（sù）率與（yǔ）幹箱的泄漏率接近。
 

　　上（shàng）述現象發生後，再延長0.5-1h，一（yī）次幹燥結束。
 

　　二次幹燥（zào）時，產品的溫度可提高到允許的*高溫（wēn）度以下，使結合水和吸附於（yú）
 

　　幹燥層中的水獲得足夠的能量，從（cóng）分子吸附中解析出來（lái）。二次幹燥的時間為
 

　　一 次幹燥時間的0.35-0.5倍。
 

　　要不斷去優化凍幹工藝曲（qǔ）線：一（yī）個好的凍（dòng）幹工（gōng）藝應是個性化的，具有產（chǎn）品質量穩定、時（shí）間短、能耗低的特征。在凍幹工藝研究中（zhōng），應用化學、分子學的觀點去觀察問題（tí），用機械、電子、計算機的（de）方法去控製問題。
 

　　幾種凍結升華方法（fǎ）
 

　　製品凍結方法（fǎ）(低溫快凍/低溫慢凍)
 

　　低溫快凍(10~15℃/分)對於保證質量有利，形成的微結晶，得到的（de）製（zhì）品外觀好，溶解速度也快，但形成微結晶則不利（lì）於加快凍幹速度。
 

　　低溫慢凍(1℃/分)形成粗（cū）結晶，對提（tí）高凍幹效率有（yǒu）利，但是慢凍一般製品質量（liàng），特別是含活性（xìng）的酶類或活菌活病毒等的存活率極為不利。
 

　　對於合成藥物，快凍和慢凍的要求不是嚴格（gé）的，此兩（liǎng）種方法均可。
 

　　一次升華法：一般適用製品的（de）共（gòng）溶點要在-10～-20℃左右（yòu），以及結構單一，粘度、濃度均不高，裝置在10mm厚度或15mm厚度。隻要將製品的溫度降低到其共融點以下-10℃～-21℃即（jí）可加熱升華，在加熱（rè）升華過程中需控製好升溫的速度，可保證製品（pǐn）幹燥（zào）成功。
 

　　反複預凍升華法：某些共（gòng）溶點較低的（de）製品，即使很低的溫度下也不能（néng）達到*凍結。外觀看好象已經凍（dòng）結*，但在升華過程中（zhōng），往往凍塊軟化，產生氣（qì）泡（pào），並在製品表麵（miàn）形成粘稠狀網狀結構，影（yǐng）響升華幹燥的（de）進行，如蜂蜜、蜂皇漿等其物質結（jié）構比較複雜，又粘稠的（de）製品往往不易凍（dòng）結，在升華中出現上述情況。可采用反複預凍方法來解決。應用此（cǐ）種方法，可（kě）提高凍幹（gàn）效率，也改善了製品的質（zhì）量，縮短凍幹周（zhōu）期。
 

　　分格凍結升華法（fǎ）：在凍（dòng）幹中如用大盤子裝製品，而（ér）且厚度較厚或濃度過高等，在升華時，底麵的水蒸（zhēng）汽無法利用逸出，使（shǐ）全部凍塊變形而（ér）脫開盤底，可將裝製品的盤子進行分格，同時提高熱傳導效率。
 

　　凍幹（gàn）製品不合格現象
 

　　1、產品（pǐn）抽空時有噴（pēn）發現象：這是由於產品（pǐn）還沒有凍實時就抽真空的緣故，預凍溫度還沒有低（dī）於共晶點（diǎn）溫度，或（huò）者已低於共晶點溫度，但時（shí）間還不夠，產品的凍結還未（wèi）完成。解決方法是降（jiàng）低預凍溫度和延長預凍時間。
 

　　2、產品有幹縮和鼓泡現象：這是由於在（zài）升華幹燥過程中（zhōng）出現了局部熔化，由液體蒸發為汽（qì）體，造成體積縮小，或者幹燥產品溶（róng）入（rù）液體之中，造成體積縮小，嚴重的熔化會產生鼓泡現象，原因是加熱太高（gāo）或局部真空不良使產品溫度超過了共晶點或崩解點溫度。解決方法是（shì）降低加熱（rè）溫度和提高凍幹箱的真空度，應控製產（chǎn）品溫度（dù），使它低於共晶點或（huò）崩解點溫度5℃。
 

　　3、無固定形（xíng）狀：這是由於產品（pǐn）中的幹（gàn）物質太（tài）少，產品濃度太（tài）低，沒有形成骨架，甚（shèn）至已幹（gàn）燥的產品被升華汽流帶（dài）到容器的（de）外邊。解決方法是增加產品濃度或添加賦形劑。
 

　　4、產品（pǐn）未幹完：產品中還有凍結冰存在時就結束凍（dòng）幹，出箱後凍結部分熔化（huà）成液體，少量的液（yè）體被幹燥產品吸走，形成一個“空缺”，液體量大（dà）時，幹燥產品全部溶解到液體之中，成為濃縮的液體。這（zhè）種產品出箱時若觸摸容器的底部，有（yǒu）冰涼的感覺，即使（shǐ）看起（qǐ）來產品良好，但（dàn）殘水（shuǐ）含（hán）量也不（bú）會合格（gé）。解決方（fāng）法（fǎ）是增加熱量供應，提高板層溫度或采用真空調節，也可能是幹燥時間不夠，需要延長升華（huá）幹燥（zào）或解吸幹燥的時間。
 

　　5、產品顏色不均勻：產品有結晶花紋，這（zhè）是（shì）由於冷凍速率緩慢引起的（de），解決方法是提高冷凍速率，不在0℃左在的溫度停留，使產品凍結成較小的（de）晶體。有時產（chǎn）品中能看到一圈顏色較深的分層線（xiàn），這（zhè）往往是升華中短時間真空不良造成的，短暫停電會產生這種
 

　　6、產品上層好（hǎo），下層不好：升華階段尚未結束，提前進入解吸（xī）階段，這等（děng）於提前升高板層（céng）溫度，結果下層產品受熱（rè）過多而熔化，解決方法是（shì）延長升華階段的時（shí）間；有些產品由於（yú）裝載厚度太大，或幹燥產品的阻（zǔ）力太大，當產（chǎn）品（pǐn）幹（gàn）燥到下層（céng）時，升華阻力增加，局部真空變壞也會引起下層產品的熔化。解決方（fāng）法是降（jiàng）低板層溫度和（hé）提高凍幹箱（xiāng）的（de）真空度。
 

　　7、產品上（shàng）層不好，下層好：冷凍時（shí）產品（pǐn）表麵（miàn）形（xíng）成不透（tòu）氣的玻璃樣結構，但未做回熱處理，升華開始不久產品升溫，部分產品發生熔化收縮，產（chǎn）品的收縮使表層破裂（liè），因此下層的（de）升華（huá）能正常進行。解決方法是預凍時做回熱處理
 

　　8、產品水分不合格：解吸階段（duàn）的時間不夠，或者解吸幹燥時沒有采用真（zhēn）空調節，或用了真空調節，但產品到達*高許可溫度後未恢複高真空。解決方法是延長解吸幹燥的時間，使用真空調節並在產品（pǐn）到達*高許可溫度後恢複高真空。
 

　　9、產品溶解性差：產品（pǐn）幹燥過程中有（yǒu）蒸發現象發生，產品發生局部濃縮，例如產品內部有夾心的硬塊（kuài），它是在升華中（zhōng）發生熔化，產生蒸發幹燥，產品濃縮造成的。解決方法是適當降低板層溫度，提高凍幹（gàn）箱的真空度，或延長升華幹燥的時間。
 

　　10、產品失真空：真空壓塞（sāi）時，瓶內真空良好，但貯存後不久（jiǔ）即失真空，可能是瓶塞（sāi）不配套或鋁帽壓得太鬆（sōng），漏氣（qì）而失（shī）真空，解決方法是更換瓶塞或調整壓鋁帽的鬆緊度；也可能是產品含水量太高，由水蒸汽壓力引起的失真空，解決（jué）方法是（shì）延長（zhǎng）解吸階段的時間。另外還有一個與凍幹曲線無關而（ér）影響產品的質量問題，由於凍幹箱內滲漏（lòu）矽油或液壓油（yóu）。
 

　　凍（dòng）幹（gàn）設（shè）備（bèi）采用的無菌控製技術
 

　　CIP(Clean in place )在位清洗
 

　　SIP(Sterilization in place) 在位滅菌
 

　　過濾器完整性試驗（yàn）(WIT)
 

　　液壓波紋套無菌性確認
 

　　泄漏試驗
 

　　異物汙染防止（zhǐ）對策
 

　　放氣速度（dù）與粒子飛揚的（de）試驗
 

　　進卸料100級單向流(層流)保護
 

　　培養基（jī）充（chōng）填試驗(MFT)
 

　　無菌隔離係統（tǒng）
 

　　幹燥箱內異物汙染防止的措施
 

　　作為外因性異物的汙染對策（cè）
 

　　對凍幹箱內材料的（de）真空氣體（tǐ）放出特性的嚴選擇
 

　　對液壓活塞油的嚴（yán）格選擇
 

　　對真空（kōng）泵油的（de）逆擴散（sàn）, 采用幹式（shì）真空泵
 

　　凍幹機在位清洗(CIP)
 

　　幹燥箱裏麵部材與藥液間接接觸，幹燥箱內有板層、金屬軟管、噴頭、液壓（yā）活塞等許多難以清洗的（de）零部（bù）件，對製品的（de）汙染在放（fàng）氣時帶入可（kě）能（néng）性大，在位清洗的意義在於自動化（huà）進行驗證記錄
 

　　凍幹機的清洗驗證的取樣方式
 

　　1.清潔後設備的目檢
 

　　2.化學取樣（yàng）
 

　　1)棉（mián）簽取樣
 

　　2)衝（chōng）洗溶劑取（qǔ）樣
 

　　3)終清洗水取樣
 

　　3.微生物取樣
 

　　1)棉簽取樣
 

　　2)終清洗水取樣
 

　　CIP清洗模擬效果測試
 

　　凍幹機在位滅菌(SIP)
 

　　方（fāng）法：(蒸汽滅菌，VHP雙氧水滅菌，VOP臭氧滅菌，EO環氧乙烷滅菌)
 

　　藥品生產有嚴格的要求，其中無菌特（tè）別重要，凍幹機是直（zhí）接接觸藥品的製藥（yào）機械，因此應對凍幹箱進行（háng）滅菌工作。滅菌（jun1）主要有二種（zhǒng）方法（fǎ），即物理滅菌（jun1）法（fǎ）和化學滅菌法，一些老式的凍幹機大（dà）都采用化學滅菌法，例如利（lì）用酒精，甲醛，乳酸和環氧乙烷等；新型的凍幹機也有使用雙氧水(VHP)的（de）滅菌方法（fǎ），但也是化（huà）學法；由於化學（xué）滅菌法有殘留物會對藥品產生（shēng）影響，不適宜在凍幹機上應用（yòng），所以現代凍幹機采用（yòng）物理滅菌法中的高壓蒸（zhēng）汽滅菌，因為此法滅菌*，無任何影響藥品的殘留物。
 

　　91在线无码精品秘 入口九推油在製作CIP、SIP管路時，選用ASME BPE 標準衛生級不鏽鋼管，接頭采用TIG自動管焊（hàn）機焊接，並且焊縫內部作內窺鏡檢查（chá），外部連接全部用ISO2852標準的快接接口，選用衛生級的隔膜閥，管道沒有盲段（duàn），可以清洗滅（miè）菌。每個焊接處都有編（biān）號（hào）並做標記，便於追溯。
 

　　放氣過濾器（qì）在位滅菌及完整性試驗
 

　　必須使用氣體（tǐ）過濾器係統在維持凍幹機的完整性時破壞真空
 

　　過濾器必須設計成（chéng）能夠經（jīng）得起滅（miè）菌
 

　　過濾器的完整（zhěng）性必須在每一個（gè）凍幹周期之後進行試驗
 

　　可能的話,應當實施在位滅菌與完整性試驗（yàn）
 

　　泄漏試驗(完整性檢測的方法-泡點試驗)
 

　　對於凍幹機的安全性,必須做泄（xiè）漏（lòu）試驗,並進行過程驗證（zhèng）。其容許基準為0.05mbar L/sec,作為製藥廠與製造廠家之間的交貨時的製作基準。
 

　　氣泡（pào）點測試的目的是通過試驗來（lái）確認待驗證的（de）過濾器的濾膜孔徑大小。
 

　　氣（qì）泡點測（cè）試是檢驗微（wēi）孔膜濾芯完整性的一種簡便（biàn）可靠的方法。
 

　　它的（de）原理是利（lì）用液體在膜表麵形成的液（yè）膜承受氣體壓力的大小來檢驗膜的孔徑大小，不同材質的膜和同一材質不同孔徑的膜測出（chū）的氣泡點壓力都是不同的（de）檢測的方法是使用適當的（de）液體濕潤濾材，用氣體加壓測定濾芯微孔有液體滲時的壓差，根據壓力確定過濾器的好壞。濾膜孔徑為0.22um時（shí）起泡點（diǎn）的壓力≥0.35MPa檢測分為離線檢測和（hé）在線檢測。
 

　　放氣過（guò）程中（zhōng）放氣（qì）速度的重（chóng）要性
 

　　放氣過濾器的滅菌與*性，串聯2個過濾器，微粒子沉降速度的壓力（lì）依存性，放氣時凍幹（gàn）箱內微粒子卷起（qǐ）控製(自動化)，過（guò）程驗證的實施。
 

　　壓塞工程
 

　　關於液壓活塞杆表麵的（de）無菌性確認,作為一（yī）種方法,采用波紋管（guǎn）隔離法,即在活塞杆上套一可伸縮的不鏽鋼波紋管,將杆與幹（gàn）燥箱內腔隔（gé）離。
 

　　隔離室技術
 

　　(要求)有密封隔離罩；經HEPA過濾的（de）空氣；內表麵可進行化學清洗（xǐ）與消毒；人體與操作（zuò）環境隔離；(應用)菌檢測；無菌灌裝操作；如處理毒性產品。
 

　　幹（gàn）式真（zhēn）空泵
 

　　可以*防止（zhǐ）真空泵油對製品的汙染。